碘造影剂（ICM）是一种用于人体血管或体腔的诊断用药，可增加医学成像过程中受验者影像的对比度，以便能更清晰地观察到不同的器官、细胞组织类型或躯体腔隙，广泛用于计算机X线体层扫描增强、动静脉造影、动静脉数字减影血管造影、尿路造影等。据有关数据显示，碘造影剂主流品种专利已经在1999-2011年陆续过期，在2020年碘造影剂国内仿制药渗透率已经接近60%，样本医院销售额中碘克沙醇、碘海醇、碘佛醇、碘帕醇和碘普罗胺五大碘造影剂占据了国内X射线造影剂市场超过90%份额。以碘海醇为例， 2024年1-7月就有13款相关药品获批，众多药企持续布局或正在布局的路上。
表1. 常见造影剂类型及生产厂家
背景简介
从最早的ICM碘化钠因毒性强、效果差等原因导致临床使用受限，到第1代 ICM三碘苯甲酸的钠盐和葡甲胺盐出现，开始应用于临床；第2代ICM以酰胺基取代羧基引入次等渗非离子型ICM，或通过增加苯环引入次高渗离子型二聚体，极大地减少了ICM的不良反应（ADR）；20世纪80年代，引入第3代ICM等渗非离子型二聚体ICM，其ADR发生率进一步降低。碘原子相对分子质量大，吸收X射线性能较强，与苯环结合后的结构非常稳定，且苯环可结合多个侧链，为增加亲水性、降低ADR风险提供了条件。已上市的第2代非离子型单体ICM如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等和第3代碘克沙醇在实际中得到广泛应用。
图1. ICM发展历史
以碘克沙醇为例，非离子型ICM大多经过酰化、还原、乙酰化、碘代、二聚等多步化学反应制备得到，常见的重结晶、大孔树脂吸附等纯化方案具有收率低、纯化周期长等不足，详见表2。针对目前非离子型ICM纯化所面临的问题，赛分科技开发了利用PolyRP聚合物填料的柱层析法，具有纯化效果好、效率高且成本低的优势，适用于碘帕醇、碘克沙醇、碘佛醇等常见碘造影剂的纯化。
表2. ICM纯化工艺优缺点对比
纯化方案
PolyRP聚合物填料采用聚苯乙烯/二乙烯基苯(PS/DVB)微球为基质，基质骨架本身就具有的强疏水性能，相比常规硅胶反相填料，具有粒径分布均一、耐受pH范围宽、寿命长等优点，可有效降低生产成本，表3为PolyRP填料的技术参数。PolyRP-30-100孔径较小，载量更高，适用于小分子量的样品纯化；PolyRP-30-300孔径较大，适用于分子量较大的样品纯化。碘造影剂的纯化方案是利用PolyRP聚合物填料用于反相层析，由于极性的差异，目标物和杂质在固定相上的保留有不同，在纯化过程中随着洗脱的进行收集相应组分即可得到高纯度目标物，成功应用于碘帕醇、碘比醇、碘克沙醇等常见碘造影剂的下游纯化。
表3. PolyRP填料的技术参数
压力测试
对PolyRP-30-300填料进行压力测试，测试填料在几种常见溶剂中随流速不断增加的压力变化。由图2可以看出，PolyRP-30-300填料在常用溶剂的压力排名为：甲醇 > 纯水 > 乙腈；并且在不同的流动相体系中，每一级流速对应的压力都非常稳定。
Column: PolyRP-30-300 (50 x 260 mm)
图2. PolyRP-30-300压力-流速曲线
应用案例一
利用PolyRP-30-300填料纯化某碘帕醇样品，载量为70 mg/mL，纯化前粗品纯度为95%，纯化后样品纯度为99.9%，所有单杂含量均小于0.1%，收率在95%以上。
图3. 某碘帕醇样品纯化图谱及纯化前后样品纯度分析
应用案例二
利用PolyRP-30-300填料纯化某碘克沙醇样品，纯化前粗品纯度为79%，载量为70 mg/mL，纯化后样品纯度99.3%左右，结晶去除前杂和后杂，纯度达到99.9%，所有单杂含量均控制在0.1%以下，收率在90%以上，达到合格标准。
图4. 某碘克沙醇样品纯化图谱及纯化前后样品纯度分析
应用案例三
利用PolyRP-30-300填料纯化某碘比醇样品，纯化前粗品纯度为96%，载量为70 mg/mL，纯化后样品纯度99.9%，所有单杂含量均控制在0.05%以下，收率在95%以上，满足生产要求。
图5. 某碘比醇样品纯化图谱
小结
PolyRP填料纯化后纯度在99.9%左右，所有单杂含量均可控制在0.1%以下，满足高纯度、高载量、高收率的要求，适用于碘普罗胺，碘帕醇，碘比醇，碘克沙醇，碘佛醇，碘海醇等多个项目，充分说明了PolyRP填料对碘造影剂的适用性、通用性。PolyRP填料使用寿命长，从经济角度考虑，有效降低客户的成本；从工艺角度考虑，减少了拆装柱子的次数，省去很多不必要的麻烦，并且可以更好地保护设备和填料，是碘造影剂下游纯化的理想选择。此外，PolyRP填料也适用于多肽类、胰岛素类等多种药物的纯化项目。
订购信息
*参考文献：
曾亚,徐珽.碘造影剂不良反应及防治措施研究进展[J].中国药业,2022,31(03):128-133.
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